导读
儿童和成人对目标导向行为的监控能力不同，这可以通过几种任务和技术来测量。此外，最近的研究表明，错误监测的个体差异在调节焦虑情绪的倾向方面具有重要作用，而且这种调节作用会随着年龄的增长而变化。本研究使用多模态方法探究了与行为监测相关神经反应的年龄差异。该方法将fMRI和ERPs的源定位相结合，对12岁、15岁和成人参与者进行了研究。与行为表现和错误监测有关的两个成分(N2和ERN)的神经发生源位于fMRI团簇的特定区域。虽然N2成分的相关因素在不同年龄组中相似，但ERN成分的产生源则存在年龄相关差异。12岁组的主要发生源位于背侧前扣带回(dACC)；对于15岁和成人组而言，则在该区域的后部比较明显。基于fMRI的ROI分析证实了这种活动模式。这些结果表明，潜在神经机制的变化与行为监测的发展性变化相关。
前言
行为监测能力可以通过检测需要对行为进行额外控制的事件、动作或环境来影响人类行为。这些技能的个体差异与刺激编码、反应选择和执行、反应评估等认知过程有关。这些技能及其相关脑功能的发展时间过程较长，且个体差异可能与某些形式的精神病理发作有关。然而，目前很少有多模态成像研究神经发生源在行为表现和错误监测方面的年龄差异。通过测量神经发生源来增强对行为的发展研究是很重要的，这些神经源可能是与精神病理相关的潜在过程的敏感标志物。在生命最初几年中神经成熟所留下的痕迹贯穿整个青少年期。实际上，青少年期出现的复杂认知能力可以反映这些早期的痕迹。这为新技能的发展创造了机会，同时也可能带来精神症状的易感性。因此，青少年期可以被定义为敏感期，尤其是高级认知过程的敏感期。对这种高级认知的基础科学研究将行为的神经发生源定位于特定的脑区。先前的研究表明，大脑变化支持健康青少年成熟的适应性行为，但是这种变化也可能引发非典型行为并导致精神障碍的发展。对错误神经反应的研究可以阐明健康和非典型发育过程的特征。这是因为先前的研究将错误相关过程的神经相关性与健康发育、焦虑症状风险以及暴露于环境压力源联系起来。这些证据强调了在从童年到成年过渡期间加强对错误监测理解的重要性。
本研究的主要目标是使用事件相关电位(ERPs)和功能磁共振成像(fMRI)来绘制年龄与错误监测神经发生源之间的关系。其次，考虑与ERN潜在关系的特异性，并扩展其他研究工作。大多数研究使用单一的成像方式来考察错误监测的神经相关性。这些研究通常将额叶局部错误相关负波(ERN)ERP成分和背侧前扣带回(dACC)的fMRI激活作为错误标志物。然而，其他脑区，例如后扣带回(PCC)，在错误监测期间是活跃的，并且也显示了与错误相关的fMRI激活。一些主要来自成人研究的发现表明，扣带皮层最有可能是ERN活动的发生源。这些发现表明，扣带皮层的多个区域参与了错误监测，特别是dACC和PCC。造成错误相关区域定位差异的原因有很多，其中技术、年龄和个体差异起着重要作用。大脑结构特征似乎也与ERN振幅有关。其中，左后扣带回的白质特性、髓鞘化以及ACC亚区的灰质体积，与成人的ERN反应显著相关。另一方面，扣带皮层的皮层厚度与表面积之间的关系与年轻被试的ERN活动并无显著关联。有充分的证据表明，从青春期到成年早期，灰质(例如，皮质修剪、厚度减少)、白质(例如，髓鞘化增加，尤其是在前额叶区域)和基于扩散的连接(例如，上纵束)都发生了变化。结合具有互补优势的多模态数据，可以阐明与支持错误监测脑区(包括dACC和PCC)相关的特定机制。
基于fMRI技术的神经成像研究发现，在执行需要较高冲突解决水平的任务时，大脑额叶区域会出现强烈的激活。这些区域包括dACC和其他扣带盖区、背外侧前额叶皮层(DLPFC)以及其他前额叶区域。dACC在需要行为监控和错误检测的各种任务中更加活跃。有研究采用事件相关电位测量考察了行为监控和错误检测的机制。N2和ERN是与控制和错误监测任务相关的ERP成分。N2被认为是冲突检测的神经标志物(即，相对于一致的flanker，不一致的flanker显示出更大的波幅)。它通常在Fz和Cz以及其他额中央EEG通道(例如FCz、PCz)中测量，并包括与不同认知机制相关的几个子成分。在N2组中，一些认知过程与N2b成分有关，包括反应抑制、刺激冲突、情绪控制和刺激辨别，而N2c与刺激辨别和反应启动过程更密切相关。
ERN与行为监控、错误检测和校正相关。将错误试次ERN与正确反应后的ERP负波(即正确反应负波，CRN)之间的数值差异定义为ΔERN，这是错误加工的一种可靠神经生理指标。ERN活动还与个体的焦虑和气质因素(例如行为抑制)有关，因此探究错误监测的神经发生源对于了解形成社交焦虑的风险很重要。
当前的多模态研究从两个方面扩展了本研究之前的工作。首先，本研究将先前一种成像模式的数据进行了扩展，以检查从青春期早期到成年早期的错误监测和行为监控的时空动态差异。更重要的是，本研究增加了一个更大的样本，包括研究个体的纵向数据，同时进行多模态分析，比较了从青春期到成年期的大脑功能。这一时期是许多神经发育和精神障碍发作的易感期。目前的数据表明，与风险相关发育过程的神经测量相比，行为测量的敏感性较低。识别与错误监测相关神经回路的年龄差异将加深我们对典型认知神经发育的认识，并为非典型发育模式的研究提供相应信息。特别是，ERN被认为是整个发育过程中焦虑风险增加的预测因子。因此，对大脑功能反应的研究能够改进行为监测模型，并为未来旨在表征精神病理学和错误监测系统之间关系的研究提供信息。
当参与者执行flanker任务时，依次记录电生理反应和血流动力学活动。使用参与者结构MRI的个性化头部模型获得的分布式源定位，允许我们能够解释头皮ERP反应神经源重建中的个体解剖差异。使用不同的神经成像方式将有助于了解参与复杂认知过程(例如行为和错误监测)的脑区功能簇的激活，并阐明特定功能反应展开的时间。此外，通过评估EEG源和fMRI脑激活团簇之间的关系，将能够确定来自互补技术反应源的共性。本研究预测N2和ERN活动分别受到冲突和错误加工的调节。fMRI的激活将扩展到多个皮层区域，只有一小部分区域与头皮活动的发生源(即ERN)重叠。这种多模态成像方法检查了错误监测过程中神经活动的地形分布和持续时间随年龄变化的程度。
方法
参与者
本研究共纳入157名被试，年龄范围为9.58~43.59岁，其中129名被试提供了可用的EEG和fMRI数据。根据被试的健康状况、IQ＞70，以及一份MRI-safety筛查表进行初步筛选。参与者被分为三个年龄组进行分析：12岁、15岁和成人。所有组均使用适合年龄的平均MRI模板。每名被试都接受了EEG和fMRI检查。EEG检查的年龄范围为9.86~13.93岁(N=57，M=12.69，SD=0.799，21名女性)、13.83~17.47岁(N=69，M=15.76，SD=0.775，31名女性)和17.19~43.59岁(N=31，M=26.29，SD=7.335，11名女性)。各组接受fMRI检查的年龄分别为9.58~14.78(M=12.76，SD=0.953)、14.08~17.17(M=16.27，SD=0.941)和17.17~43.42(M=26.28，SD=7.313)。共129名被试完成了fMRI和EEG检查：12岁组(n=52，M=12.66，SD=0.805，21名女性，亚裔2名，黑人15名，西班牙语裔4名，白人31名)；15岁组(n=51，M=15.71，SD=0.832，21名女性，亚裔5名，黑人9名，西班牙语裔6名，白人31名)；成人组(n=26，M=7.33，SD=7.332，11名女性，亚裔8名，黑人4名，白人14名)。
实验任务、仪器和刺激
参与者分别在EEG和fMRI中完成一项改良版的flanker任务。Flanker任务要求参与者从一组箭头中判断中央箭头的方向，中央箭头与侧翼箭头的指向可能相同(一致试次)或相反(不一致试次)。这些刺激在深灰色背景下用白色显示。在进行正式实验任务之前，参与者先完成了16个练习试次并进行反馈。EEG实验由10个block组成，每个block有32个试次(N=320)。fMRI实验包括4个6分钟的run。每个run包含108个试次(N=432)。共有139名参与者完成了所有4个run，2名参与者完成3个run。在fMRI中，试次包括300-600ms的十字注视点，200ms的flanker刺激，然后是1700ms的空屏。EEG信号处理后的平均良好试次数为312(SD=75.26)，fMRI的良好试次数为421(SD=26.8)。共有129名参与者同时拥有EEG和fMRI可用数据，并被纳入最终分析。
脑电信号采集和预处理
使用128导HydroCel Geodesic Sensor Net(HGSN)系统和EGI软件(Electrical Geodesic，Inc.)采集EEG数据；使用EEGLAB工具箱、ERPLAB和自定义MATLAB脚本(The MathWorks)进行EEG分析。采样率为250Hz，电极阻抗保持在50kΩ以下。所有EEG数据都采用MADE管道(v1.0)进行预处理。MADE管道在MATLAB(The MathWorks)中实现，使用该管道的所有默认选项，并使用了工具箱EEGLAB及其插件“firfilt”、FASTER、ADJUST和Adjusted-ADJUST。离线分析时，将数据重参考为平均参考，并使用汉明窗数字FIR滤波器进行滤波。数据在0.3Hz下进行高通滤波，半振幅(−6dB)截止频率为0.15Hz。数据在50Hz下进行低通滤波，半振幅截止频率为55Hz。FASTER用于识别全局不良通道。此外，当电压超过±125μV时，则在每个epoch上进行标记，并且非眼电通道超过该阈值10%的epoch将被标记为坏通道；否则，通过球面样条插值对坏通道进行插值处理。采用ICA与自动识别ICA成分的Adjusted-ADJUST算法进行眼动伪迹检测和去除。数据根据刺激锁时(相对于刺激开始的-100到500ms)和反应锁时(相对于反应开始的-100到500ms)进行分段。EEG时段被分为一致试次、不一致试次、不一致正确试次和不一致错误试次。使用锁定开始时间之前的50ms对刺激和反应锁时的ERPs进行基线校正。这个窗口允许我们执行基线校正，而不包括前一个ERP成分的峰值。
使用Polhemus Fastrak对14个解剖和电极基准点的三维坐标进行数字化处理。通过将EEG的数字化头皮基准点和数字化电极基准位置与结构MRI上的相应位置共配准来计算T1加权MRI上的电极位置。利用头皮基准点、电极基准点和适龄平均模板上的电极位置来估计HGSN 128的位置。
磁共振成像采集
使用3T MR750 GE扫描仪和32通道头部线圈采集T1加权和T2加权结构MRI图像。T1加权扫描采用磁化制备的快速采集梯度回波序列(MPRAGE；矢状面采集；TI/TE=425/min；翻转角=7°；FOV=25.6；矩阵256×256；层厚=1mm；带宽=25Hz)。T2加权扫描采用快速弛豫快速自旋回波序列(FRFSE-XL；矢状面采集；TR/TE=15000/80ms；FOV=25.6；矩阵256×256；层厚=1mm；带宽=31.25Hz)。将DICOMM文件编译成NIFTI-GZ文件。使用FSL-flirt将T1加权MRI体积配准到适龄的平均模板上。
使用3T GE扫描仪和32通道头部线圈在被试执行flanker任务期间采集功能性MRI图像。每组功能成像包括170个全脑(42张分辨率为2.5×2.5mm的3mm轴向切片)T2加权回波平面图像(TR=2000ms，TE=25，翻转角=60°，FOV=24，矩阵96×96)。利用FSL的MCFLIRT进行运动校正，得到运动校正后的BOLD平均体积，并使用FSL-flirt与T2加权MRI体积进行配准。
ERP和源分析
对脑电数据进行事件相关电位(ERP)分析，采用皮层源分析方法识别ERP的皮层发生源。本研究报告了N2和ERN ERPs的分析和结果。表1列出了每个ERP成分的详细信息，包括用于定义每个ERP的时间窗、极性和感兴趣的通道。ΔERN表示从不一致错误试次的ERN中减去不一致正确试次的反应相关活动。
表1.事件相关电位(ERP)成分。使用球面样条变换将EGI 128导电极ERP转换为10-10系统的电极放置。
采用皮层源分析来确定ERP各成分的皮层发生源。该分析需要以下几个处理步骤：(1)采用T1加权和T2加权将头部分割成具有不同电导率值的成分介质，包括头皮0.35 S/m、颅骨0.0132 S/m、CSF 1.79 S/m、WM 0.2 S/m、GM 0.33 S/m、硬脑膜0.33 S/m、肌肉0.35 S/m、眼睛0.5 S/m和鼻腔0.0048 S/m。值得注意的是，除眼睛和鼻腔是手动分割外，所有介质均使用FSL工具进行分割。(2)使用Fieldtrip和Iso2Mesh程序计算电流如何通过头部的容积传导模型，并将其表示为具有每个四面体电导率的四面体网格。(3)用四面体网格创建一个由GM和眼睛介质组成的源模型。(4)通过将EEG的数字化基准点和电极位置与头皮MRI上的相应位置共配准来识别T1加权MRI上电极的位置。(5)使用Fieldtrip计算引导场矩阵，该矩阵包括与源模型中体素位置相关的128个电极导联矩阵，用于从导联通过头部模型介质电导率到源模型体素位置的电流生成。(6)对于每个被试，计算精确低分辨率电磁层析成像(eLORETA)方法创建的逆空间滤波器，该滤波器可以与选定的ERP数据相乘以重建皮层中的电流密度(即电流密度重建(CDR)值)。该步骤的特点是强调当前生成的真实模型，使用每个参与者的个性化头部和源模型、有限元法(FEM)方法进行正向解，采用分布式源模型方法以生成整个皮层的CDR分布。
当前源重建的结果是针对每个实验条件(一致、不一致、不一致正确、不一致错误)以ERPLab格式对源模型中每个体素的CDR进行逐个样本估计。这些数据可以通过计算ROI上每个样本和条件的均值来进一步合并。利用相关ERP成分的峰值潜伏期，使用二次多项式滤波器将CDR与峰值ERP成分进行卷积，并将结果值作为变量进行分析。对于ERN源，分别计算不一致正确和不一致错误试次在ΔERN成分潜伏期下的源，用错误减去正确的不一致源(ΔCDR)表示。对于N2源，分别计算正确一致和正确不一致试次在N2成分潜伏期下的源，并用两种试次类型的源之和表示。通常在N2阶段，高冲突条件下的反应要从低冲突条件下减去。然而，在本研究的数据中，这种ERP差异很小(~0.4μV)，所以由此产生的源差异也很小(＜0.4μA/mm3)。因此，本研究选择将一致和不一致的N2相加，以说明N2的位置。每个样本的ΔCDR值也可以从ERPLab格式转换为3D MRI体积。二次因变量可以分配到3D MRI体积中的每个体素。采用适龄的T1加权模板配准，将个体的3D文件合并为单个3D体积。
Neurosynth ROIs
ROI是根据Neurosynth元分析网站(https://neurosynth.org/)定义的。Neurosynth网站以“error”作为搜索词来构建具有错误＞正确对比度的MRI体积。使用FSL工具检测到的三个最大团簇分别位于dACC、左岛叶和右岛叶。本研究也放宽了搜索，将T值设置为5，最小范围值设置为70，并发现了另外三个团簇：PCC、左上顶叶和右顶叶。图1显示了从Neurosynth元分析的聚类分析中发现的ROIs(20-24岁模板)。将每个平均模板配准到MNI标准空间(12、15和20-24岁)，将6个Neurosynth ROIs转换为平均模板空间。将来自平均模板空间的Neurosynth ROIs转换到每个T1空间。
图1.成人组大脑模板的Neurosynth ROIs。
使用Gao等人(2019)描述的类似方法分析fMRI中的BOLD反应。采用FSL(FMRIB软件库，v5.0，www.fmrib.ox.ac.uk.fsl)和SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)进行fMRI预处理。该过程包括使用FSL的MCFLIRT进行头动检测，使用FSL的fslmaths进行空间平滑，使用SPM12进行一般线性模型(GLM)分析，对HRF执行时间导数，回归量包括每个试次的起始点(0ms持续时间)，分类为一致正确，不一致正确和不一致错误。本研究没有纳入一致错误试次，因为许多被试的一致错误试次太少了，而且本研究没有一致错误试次的对比假设。对每名被试的四次runs的BOLD fMRI活动分别进行预处理。将每个参与者和run的不一致错误大于不一致正确的对比度值连接到单个4D MRI体积中，并在PALM中作为单因素分析进行评估。将BOLD fMRI体积与FSL flirt的T2加权MRI体积进行配准，以便在与CDR结果相同的空间内比较fMRI结果。
结果
刺激锁定和反应锁定的ERP
本研究分析了N2刺激锁定ERP与三个年龄段(12岁，15岁和成人)的一致和不一致条件的关系。采用年龄×试次类型×电极混合模型，分析了额中线通道(AFz、Fz、FCz、Cz和CPz)的N2峰值。结果发现，试次类型的主效应显著(p=.0090)，一致(M=-1.73)与不一致(M=-2.10)试次之间的差异较小，但年龄差异不显著。电极的主效应显著，但试次类型、年龄和电极之间无显著交互作用。图2显示了FCz电极在三个年龄段的一致正确、不一致正确和不一致错误试次的ERP。在错误试次中，ERN发生在N2峰值之后，似乎延迟了P3的出现。错误试次的Pe发生在正确试次的P3峰值之后。
图2.分别为FCz电极点上的一致正确(黑线)、不一致错误(蓝线)和不一致正确(红线)三种试次类型的刺激锁定ERP。
对不一致正确和不一致错误试次的反应锁定ERP进行分析。采用年龄×电极混合模型，利用不一致正确和不一致错误试次的差值，分析额中线电极(AFz、Fz、FCz、Cz、CPz)ERN峰值与年龄的关系。研究结果发现，年龄(p=.03564)和电极(p＜.0001)的主效应显著，年龄与电极的交互作用显著(p＜.0001)。电极主效应反映了电极间的整体ERN水平。电极与年龄的交互作用反映了电极上不同的年龄效应。大多数前部电极(AFz、Fz、FCz)的年龄效应不显著，但Cz(12岁＜15岁= 20岁)和CPz(12岁＜15岁＜20岁)的年龄效应显著。图3a显示了三个年龄段的不一致正确和不一致错误试次的反应锁定ERPs，可以看到FCz和CPz电极点上的正确和错误试次存在显著差异。图3b显示了AFz到Pz中线通道的ERP差异(ΔERN)，图4显示了三个年龄组ΔERN峰值的头皮地形图。
图3
图4
从图中可以看到，ΔERN的空间分布存在年龄差异(图4底部)。12岁儿童的前额叶反应最大，并在FCz处达到峰值。15岁组的ΔERN最大值延伸至CPz电极，而成人组的ΔERN最大值延伸至Pz电极。Cz(12＜15=成人)和CPz(12＜15＜成人)电极存在显著的年龄效应，其余电极的年龄效应不显著。
电流源分析
对ΔERN反应锁定ERP进行电流密度重建(CDR)，分析其与Neurosynth感兴趣区和年龄的关系，重点分析错误监测ERP。对所有量化的ERP成分进行了源分析，其结果如图5所示。与各成分的潜伏期相对应，主要活动由后皮层向前皮层区域转移。在所有三个年龄段中，刺激锁定的N2源位于dACC中。相比之下，反应锁定ΔERN潜伏期的源活动ΔCDR在12岁时从dACC区域转移到15岁时的中扣带区，以及成人的PCC和上顶叶。在源空间内，这种与年龄相关的ΔCDR前后变化反映了ΔERN地形图随年龄增长发生的变化。
图5
fMRI BOLD分析
图6显示了PALM置换效应与0显著不同的T值，以及该FWEP的Gauss-gamma中位数。所有三个年龄段的dACC中都有较大的激活，PCC附近有较小的显著活动区域。图6还显示了靠近dACC中心的冠状切片。15岁组和成人组的左右脑岛的BOLD活动显著，12岁组右侧脑岛的BOLD活动显著。
图6
fMRI条件下的ERN源活动
本研究分析了ΔCDR与fMRI激活之间的关系。图7显示了三个年龄组ΔCDR的3D渲染以及PALM分析中相应的fMRIT值。N2源在各年龄段的dACC区均有明显的优势活动，相应的fMRI BOLD反应也在该区域比较明显。在12岁年龄组中，ΔCDR活动与fMRI BOLD反应发生在相同的位置。然而，随着年龄的增长，ΔCDR的位置逐渐后移。三个年龄组的ERN源均由前向后移位，且移位程度与N2源位置的稳定性相关。
图7
结论
总体而言，本研究结果支持ERN振幅及其神经发生源的年龄相关差异，随着年龄的增长，ERN振幅覆盖了更多的后部区域。这种差异在fMRI约束源分析中得到了证实。值得注意的是，年龄和ROI之间的相互作用并不显著。本研究中使用的多模态方法使我们能够确定不同采集技术的反应源的共性。本研究确定了fMRI激活中与EEG反应的神经发生源相关的特定区域。对于成年人来说，这些源发生在更靠后的脑区，而对于年轻参与者来说，则发生在更靠前的脑区。
原文：Multimodal study of the neural sources of error monitoring in adolescents and adults.
DOI: 10.1111/psyp.14336
